Tuotteet

Sigmareseptori 1 (σR1) on ei-opioidikalvon läpäisevä proteiini, joka voi toimia molekyylikaperonina endoplasmisessa retikulum-mitokondriokalvossa.σR1:n ligandit, kuten (+)-pentatsosiini [(+)-PTZ], antavat huomattavan verkkokalvon hermosuojan in vivo ja in vitro.Äskettäin analysoimme verkkokalvon fenotyyppiä hiirillä, joilta puuttui σR1 (σR1 KO) ja havaitsimme verkkokalvon normaalin morfologian ja toiminnan nuorilla hiirillä (5-30 viikkoa), mutta vähensimme negatiivisia skotooppisia kynnysvasteita (nSTR:t), verkkokalvon gangliosolujen (RGC) menetystä ja häiriötä. näköhermon aksoneista, jotka vastaavat verkkokalvon sisäistä toimintahäiriötä 1 vuoden kuluttua.Nämä tiedot johtivat meidät testaamaan hypoteesin, että σR1 voi olla kriittinen verkkokalvon kroonisen stressin ehkäisemisessä;diabetesta käytettiin kroonisen stressin mallina. Sen määrittämiseksi, tarvitaanko σR1:tä (+)-PTZ:n hermoja suojaaviin vaikutuksiin, villityypin (WT) ja σR1 KO -hiiristä eristetyt primaariset RGC:t altistettiin ksantiini-ksantiinioksidaasille (10 µM: 2 mU/ml) oksidatiivisen stressin indusoimiseksi (+)-PTZ:n läsnä ollessa tai ilman sitä.Solukuolema arvioitiin terminaalisen deoksinukleotidyylitransferaasin dUTP nick end leimauksen (TUNEL) analyysillä.Kroonisen stressin vaikutusten arvioimiseksi RGC:n toimintaan diabetes indusoitiin 3 viikon C57BL/6 (WT) ja σR1 KO hiirillä käyttämällä streptotsotosiinia neljän ryhmän tuottamiseksi: WT ei-diabeettiset (WT ei-DB), WT-diabeettiset (WT-DB) ), σR1 KO ei-DB ja σR1 KO-DB.12 viikon diabeteksen jälkeen, kun hiiret olivat 15 viikon ikäisiä, mitattiin silmänsisäinen paine (IOP), suoritettiin sähköfysiologiset testit (mukaan lukien nSTR:iden havaitseminen) ja RGC:iden määrä laskettiin verkkokalvon histologisissa leikkeissä. In vitro -tutkimukset osoittivat, että (+)-PTZ ei voinut estää σR1 KO -hiiristä kerättyjen RGC:iden oksidatiivisen stressin aiheuttamaa kuolemaa, mutta tarjosi vankan suojan WT-hiiristä kerättyjen RGC:iden kuolemaa vastaan.Diabeteksen aiheuttaman kroonisen stressin tutkimuksissa neljässä hiiriryhmässä mitattu silmänpaine oli normaalin alueen sisällä;σR1 KO-DB -hiirten silmänpaine kasvoi kuitenkin merkittävästi (16 ± 0,5 mmH g) verrattuna muihin testattuihin ryhmiin (σR1 KO ei-DB, WT ei-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Mitä tulee sähköfysiologiseen testaukseen, σR1 KO ei-DB-hiirten nSTR:t olivat samanlaisia ​​kuin WT-ei-DB-hiirten 15 viikon kohdalla;ne olivat kuitenkin merkittävästi alhaisempia σR1 KO-DB -hiirissä (5 ± 1 µV) verrattuna muihin ryhmiin, mukaan lukien erityisesti σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Kuten odotettiin, RGC:iden määrä σR1 KO-ei-DB-hiirissä oli samanlainen kuin WT-ei-DB-hiirissä 15 viikon kohdalla, mutta kroonisen diabeteksen aiheuttaman stressin aikana RGC:itä oli vähemmän σR1 KO-DB -hiirten verkkokalvossa. Tämä on ensimmäinen raportti. osoittavat yksiselitteisesti, että (+)-PTZ:n hermoja suojaavat vaikutukset vaativat σR1:n.σR1 KO-hiirillä on normaali verkkokalvon rakenne ja toiminta nuorena;Kuitenkin, kun ne altistetaan diabeteksen krooniselle stressille, verkkokalvon toiminnalliset puutteet kiihtyvät σR1 KO -hiirissä siten, että gangliosolujen toimintahäiriö havaitaan paljon aikaisemmassa iässä kuin ei-diabeettisilla σR1 KO -hiirillä.Tiedot tukevat hypoteesia, että σR1:llä on keskeinen rooli verkkokalvon stressin moduloinnissa ja se voi olla tärkeä kohde verkkokalvosairaudelle.