Tuotteet

ABL1-geenin vastavuoroinen translokaatio BCR-geeniksi johtaa onkogeenisen BCR-ABL1-fuusioproteiinin ilmentymiseen, joka on tunnusomaista ihmisen krooniselle myelooiselle leukemialle (CML), myeloproliferatiiviselle sairaudelle, jota pidetään poikkeuksetta kohtalokkaana, kunnes tyrosiinikinaasin imatinibiperhe on otettu käyttöön. inhibiittorit (TKI).Siitä huolimatta CML-kantasolujen herkkyys TKI-hoidolle ja luontainen tai hankittu resistenssi ovat edelleen yleisiä syitä sairauden pysyvyyteen ja blastivaiheen etenemiseen, joita koetaan potilailla ensimmäisten onnistuneiden hoitojen jälkeen.Täällä tutkimme MAPK15/ERK8-kinaasin mahdollista roolia BCR-ABL1-riippuvaisessa autofagiassa, joka on avainprosessi onkogeenin aiheuttamassa leukemogeneesissä.Tässä yhteydessä osoitimme MAPK15:n kyvyn rekrytoida onkogeeni fyysisesti autofagisiin vesikkeleihin, mikä vahvisti hypoteesimme tämän MAP-kinaasin biologisesti merkityksellisestä roolista tämän onkogeenin signaalitransduktiossa.Itse asiassa mallintamalla BCR-ABL1-signalointia HeLa-soluissa ja hyödyntämällä fysiologisesti merkityksellistä ihmisen CML-mallia, eli K562-soluja, osoitimme, että MAPK15 välittää BCR-ABL1-indusoitua autofagiaa sen kyvyn kautta olla vuorovaikutuksessa LC3-perheen kanssa. proteiinit, LIR-riippuvaisella tavalla.Mielenkiintoista on, että pystyimme myös häiritsemään BCR-ABL1-indusoitua autofagiaa farmakologisella lähestymistavalla, jonka tarkoituksena oli estää MAPK15, mikä avasi mahdollisuuden vaikuttaa tähän kinaasiin vaikuttamaan autofagiaan ja sairauksiin, jotka riippuvat tästä solutoiminnasta.Tämän lähestymistavan toteutettavuuden tukemiseksi osoitimme, että endogeenisen MAPK15:n ilmentymisen ehtyminen esti BCR-ABL1-riippuvaista solujen lisääntymistä, in vitro ja kasvainten muodostumista in vivo, mikä tarjosi uuden "lääkekäyttöisen" yhteyden BCR-ABL1:n ja BCR-ABL1:n välillä. ihmisen KML.