Tuotteet

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on yksi tärkeimmistä lääkkeiden kulumisen syistä.Kyky ennustaa lääkekandidaattien maksavaikutukset niiden kemiallisten rakenteiden perusteella on ratkaisevan tärkeää ohjattaessa kokeellisia lääkekehitysprojekteja kohti turvallisempia lääkkeitä.Tässä tutkimuksessa olemme koonneet tietojoukon 951 yhdisteestä, joiden on raportoitu aiheuttavan monenlaisia ​​vaikutuksia maksassa eri lajeissa, mukaan lukien ihmiset, jyrsijät ja muut kuin jyrsijät.Tämän tietojoukon maksavaikutukset saatiin väittävinä metatietoina, jotka luotiin MEDLINE-tiivistelmistä käyttämällä ainutlaatuista leksikaalisten ja kielellisten menetelmien ja ontologisten sääntöjen yhdistelmää.Olemme analysoineet tätä tietojoukkoa käyttämällä tavanomaisia ​​cheminformaattisia lähestymistapoja ja käsitelleet useita kysymyksiä, jotka liittyvät maksavaikutusten yhteensopivuuteen lajien välillä, maksavaikutusten kemiallisia determinantteja ihmisillä ja sen ennustamista, aiheuttaako tietty yhdiste todennäköisesti maksavaikutuksen ihmisissä.Havaitsimme, että maksavaikutusten yhteensopivuus oli suhteellisen alhainen (n. 39-44 %) eri lajien välillä, mikä lisää mahdollisuutta, että lajispesifisyys voisi riippua kemiallisen rakenteen erityispiirteistä.Yhdisteet ryhmiteltiin niiden kemiallisen samankaltaisuuden perusteella, ja samankaltaisista yhdisteistä tutkittiin niiden lajiriippuvaisten maksavaikutusprofiilien odotettu samankaltaisuus.Useimmissa tapauksissa saman klusterin jäsenillä havaittiin samanlaisia ​​profiileja, mutta jotkut yhdisteet esiintyivät poikkeavina.Poikkeavat arvot olivat kohdennetun väitteen regeneroinnin kohteena MEDLINEstä sekä muista tietolähteistä.Joissakin tapauksissa tunnistettiin lisää biologisia väitteitä, jotka vastasivat yhdisteiden kemiallisiin yhtäläisyyksiin perustuvia odotuksia.Väitteet muunnettiin edelleen taustalla olevien kemikaalien binäärisiksi huomautuksiksi (eli maksavaikutus vs. ei maksavaikutusta), ja luotiin binääriset kvantitatiiviset rakenne-aktiivisuussuhdemallit (QSAR) ennustamaan, odotettaisiinko yhdisteen aiheuttavan maksavaikutuksia ihmisissä.Huolimatta tietojen näennäisestä heterogeenisyydestä, mallit ovat osoittaneet hyvää ennustevoimaa ulkoisilla 5-kertaisilla ristiinvalidointimenetelmillä arvioituna.Binaaristen QSAR-mallien ulkoinen ennustevoima vahvisti edelleen niiden soveltamisen yhdisteisiin, jotka haettiin tai tutkittiin mallin kehittämisen jälkeen.Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen kemiallisen myrkyllisyyden ennustamista koskeva tutkimus, jossa sovellettiin QSAR-mallinnusta ja muita cheminformaattisia tekniikoita havainnointitietoihin, jotka on tuotettu automaattisella tekstinlouhinnalla rajoitetun manuaalisen kuroinnin avulla, mikä avaa uusia mahdollisuuksia kemiallisen toksikologian luomiseen ja mallintamiseen. tiedot.